Меланома

Лечение.

Противоопухолевая специфическая иммунотерапия основана на использовании разработанной в Институте клинической иммунологии СО РАМН противоопухолевой полиантигенной ксеновакцины (патент РФ № 2192884). Структурные отличия ксеногенных опухолеассоциированных антигенов от человеческих аналогов придают им высокую иммуногенность и делает их высокоэффективными в индукции противоопухолевых иммунных реакций у человека (патент РФ № 2192883).

Индуцирующий курс

лечения включает в себя 10 подкожных иммунизаций ( 5 c недельными и 5 с двухнедельными интервалами). Дальнейшее лечение назначается в зависимости от стадии болезни и состояния пациента. Лечение проводится в амбулаторных условиях.

Инфекционная безопасность.

Вакцина приготавливается из инактивированных мышиных опухолевых клеток, которые не содержат инфекционных агентов патогенных для человека.

Побочные эффекты.

Возможно повышение температуры до 38° и развитие гриппоподобного состояния в течение первых 24 ч после вакцинации. Иммунотерапия не имеет тяжелых побочных эффектов, присущих химиорадиотерапии.

Клинический эффект.

Индуцируемые вакцинациями иммунные процессы разрушают опухолевые клетки и препятствуют развитию рецидива болезни.

Лечение меланомы

Ксеновакцинотерапия в лечении меланомы

Меланома является одним из наиболее злокачественных опухолевых заболеваний. Меланомные клетки, как правило, являются резистентными к токсическому действию химипрепаратов и облучения. Кроме того, отсутствие селективности цитотоксического действия химиопрепаратов резко ограничивает лечебные возможности химиотерапии. Связанные с химиотерапией осложнения сами по себе могут представлять угрозу для жизни пациента.

Уже является неоспоримой аксиомой то, что иммунная система способна распознавать меланомные клетки и при благоприятных условиях полностью элиминировать их из организма. Очевидно, что умелая эксплуатация заложенных природой иммунных механизмов должна лежать в основе системного лечения меланомы.

В лаборатории клеточных биотехнологий Института клинической иммунологии СО РАМН разработана противоопухолевая вакцина на основе мембранных опухолеассоциированных антигенов (ОАА) мыши (патент РФ № 2192884). Ксеновакцинотерапия имеет очевидные преимущества перед ранее описанными методами лечения, основанными на использовании пептидных опухолевых антигенов, а также на применении аутологичных или аллогенных клеточных вакцин. Во-первых, при попадании в организм человека мембраны ксеногенных клеток опсонизируются естественными антителами и далее фагоцитируются посредством Fc-R-опосредуемого механизма профессиональными антиген-презентирующими клетками (макрофаги, дендритические клетки), которые способны эффективно стимулировать развитие противоопухолевых Т-клеточных реакций (патент РФ № 2192883). Во-вторых, структурные отличия ксеногенных опухоле-ассоциированных антигенов от их человеческих аналогов делает их высокоиммуногенными и способными индуцировать противоопухолевые иммунные реакций у больных не только на ранних, но и на поздних стадиях заболевания, когда организм находится под выраженным иммунодепрессивным влиянием опухоли.

В отличие от химиотерапии иммунотерапия способна генерировать избирательный и длительный противоопухолевый эффект. Иммунотерапевтическое лечение подразумевает возможность полного излечения и характеризуется отсутствием тяжелых побочных эффектов, присущих химиотерапии. Важно, подчеркнуть, что иммунотерапия не должна заменять хирургический метод лечения. Эти два метода дополняют друг друга. Помимо достижения чисто хирургических целей, назначение паллиативных циторедуктивных операций - уменьшить токсическое иммунодепрессивное влияние опухоли на организм.

У больных с диссеминированной меланомой ксеновакцинотерапия способна вызывать регрессию внутриорганных метастатических очагов. На рисунке 1 показаны магнитно-резонансные томограммы пациентки, сделанные до и через 6 месяцев после начала вакцинотерапии. Отмечена положительная динамика в виде исчезновения метастатических меланомных очагов в печени и средостении. В этом случае была достигнута полная ремиссия (срок наблюдения 4 года).

Лечение меланомы

Рисунок 1. Магнитно-резонансная томограмма пациентки П 27 лет до (А) и через 6 месяцев после начала вакцинотерапии (B). Стрелками указаны метастатические очаги.

По данным ультрозвукового исследования (УЗИ) у части вакцинированных больных на месте метастатических поражений формируются соединительно-тканные кисты (иногда с кальцинатами), по данным рентгенологического исследования- участки пневмосклероза (см. рисунок 2)

Лечение меланомы

Рисунок 2. КТ-изображение пациентки К, 42 лет. Указан участок пгевмосклероза.

Важно заметить, что вакцинотерапия не имеет абсолютных противопоказаний и не ассоциируется с развитием серьезных осложнений.

Для оценки выживаемости в группу исследования было включено 32 вакцинированных пациентов с IV стадией меланомы. Группу контроля составили 32 пациента, получавших традиционное лечение. Эта группа была сопоставимы с опытной группой по локализации и распространенности опухолевого процесса, полу, возрасту, а также времени наблюдения после генерализации процесса (таблица 1).



Таблица 1. Характеристика пациентов.

Параметр Исследование Контроль
Количество пациентов 32 32
Мужчины/женщины 10/22 10/22
Средний возраст, года (возрастной диапазон) 48.8 (18-69) 48.2 (24-77)
Локализация метастатических очагов:
Лимфатические узлы, кожа, мягкие ткани 23 (70%) 26 (81%)
Легкие 10 (31%) 6 (19%)
Печень 7 (22%) 7 (22%)
Другие органы 7 (21%) 8 (25%)
Предыдущее лечение:
Операция 17 (53%) 16 (50%)
Операция + химиотерапия 9 (28%) 10 (31%)
Операция + иммунотерапия (интерферон) 0 (0%) 1 (3%)
Операция + химиотерапия + иммунотерапия (интерферон) 2 (6%) 2 (6%)
Операция + химиотерапия + физиотерапия 2 (6%) 0 (0%)
Операция + химиотерапия + лучевая терапия 1 (3%) 0 (0%)
Без лечения 1 (3%) 3 (9%)

Как показано на рисунке 3, значения 3-летней выживаемости пациентов в исследуемой группе достоверно отличались от контрольных значений (P < 0,01 ). Клинический эффект разной степени выраженности (полный, частичный ответ, стабилизация болезни) продолжительностью не менее 6 месяцев был достигнут у 21 (66 %) пациента.

выживаемость

Представленные данные характеризуют выживаемость пациентов с запущенными формами заболевания. Из них следует, что вакцинотерапия способна повлиять на течение болезни даже на поздних стадиях ее развития. Однако, очевидно, что наилучшие результаты следует ожидать в случаях, когда иммунотерапевтическое лечение начато сразу после выполнения условно-радикального хирургического вмешательства- удаления первичной опухоли и метастатических очагов.

Ниже приведены примеры эффективного применения ксеновакцинотерапии в случаях далеко продвинутого заболевания.

Пациентка П, 27 лет (амбулаторная карта 1005), в октябре 2000 г. обратилась в лечебное учреждение по поводу изъязвления пигментного образования в области грудной клетки размером 1.0 х 1.5 см. Была прооперирована. По данным гистологического исследования был диагностирован эпителиоидно-клеточный вариант меланомы (III стадией инвазии по Кларку, глубина прорастания - 2 мм). В декабре 2000 г по данным УЗИ было выявлено увеличение подмышечных лимфоузлов слева до 1,5 см. В феврале 2001 была выполнена подмышечная лимфоаденэктомия, гистологически выявлены MTS меланомы. В апреле 2001 года по данным УЗИ в печени обнаружены вторичные изменения в виде множественных очагов до 18 мм в размере. По данным МРТ было отмечено увеличение лимфоузлов средостения. В апреле 2001 г была проведена общая управляемая гипертермия ( 43,3° С). В мае 2001 года была выполнена повторная гипертермия с введением мюстофарана. В июне 2001 г. по данным УЗИ множественные очаги в печени сохранялись. В июле 2001 г была начата вакцинотерапия в усиленном режиме. В это время имели место жалобы на выраженную слабость, повышенную утомляемость. В общем анализе крови отмечался относительный лимфоцитоз (41%). После каждой вакцинации в течение суток регистрировалось повышение температура до 38° С.. На следующий день в месте введения вакцины отмечалась гиперемия до 15 см в размере и болезненность. Через 3 месяца состояние пациентки оставалось стабильным, в крови сохранялся относительный лимфоцитоз (43 %). В октябре 2001 года по данным компьютерной томографии было отмечено исчезновение вторичных изменений в печени и уменьшение лимфоузлов средостения. Состояние оставалось стабильным в течение последующих 11 месяцев. К концу этого периода лимфоузлы средостения уменьшились в своих размерах до нормы. В августе 2002 года отмечена прогрессия заболевания, проявившая себя в виде появления множественные подкожных MTS в левой и правой молочной железе, а также на левом плече. MTS были удалены оперативным путем, после чего вакцинотерапия продолжена по усиленной схеме. Была достигнута ремиссия продолжительностью 10 месяцев. В июле 2003 г был выявлен одиночный MTS в поясничной области справа, который был удален оперативным путем. В результате проведения усиленных курсов вакцинотерапии была достигнута долговременная полная ремиссия. Через 3.5 года после начала вакцинотерапии состояние удовлетворительное, жалоб нет, данных за прогрессию заболевания нет.

Пациентке Г, 69 лет (амбулаторная карта 013), в феврале 2000 года был выставлен диагноз: меланома кожи правой стопы. Были выявлены увеличенные регионарные лимфоузлы и обнаружено очаговое образование в правой доле печени, в VII сегменте, диаметром 5-6 мм. Через месяц больная была прооперирована: были удалены образование правой стопы и пораженные лимфоузлы. Вакцинотерапия была начата после оперативного лечения. На момент начала лечения имели место жалобы на периодическое повышение температуры, выраженную слабость, лимфостаз на правой ноге. Через 8 месяцев по данным УЗИ картина без отрицательной динамики, очаги в печени без признаков роста, отмечено появление кальцинатов. Через 2 года после начала вакцинотерапии, по данным УЗИ в правой доле печени определялись гипоэхогенные образования до 17 мм в диаметре. В брюшной полости выявлены гипоэхогенные образования по брюшине, диаметром 13 мм. В структуре печени также определялись гиперэхогенные включения, диаметром 2 мм. Вакцинотерапия была продолжена по усиленной схеме. В течение последующего года состояние стабильное. По данным УЗИ отмечена положительная динамика. В правой доле печени визуализировался кальцинат, размером 0,8 см с акустической тенью, в левой доле кальцинат размером 0,4 см. Через 3 года после начала вакцинотерапии, по данным УЗИ в правой доле печени нечётко определяется 2 изоэхогенных образования, диаметром 33 х 23 мм и 36 мм с тенденцией к фиброзированию. В анализах крови - без патологии, СОЭ 2 мм/ч. Больная поправилась на 4 кг, самочувствие хорошее. Через 4 года после начала иммунотерапевического лечения состояние пациентки удовлетворительное, прзнаков заболевания нет заболевания.

Пациентка Д, 44 года (амбулаторная карта 007), в январе 2000 г. травмировала родинки левого надплечья, которые долго кровили. В марте 2000 года отмечено увеличение подмышечных лимфоузлов слева и поставлен диагноз: меланома. Было выполнено оперативное иссечение опухоли левого надплечья (III - IV стадии инвазии, толщина 6 мм) и пораженных лимфоузлов. В апреле 2000 г. была начата вакцинотерапия, которая проводилась в усиленном режиме. Лечение переносила хорошо, без побочных реакций. На следующий день после вакцинации в месте инъекции наблюдалось покраснение диаметром 5-6 см. В июне 2000 г. было выполнено иссечение 3 мягкотканных MTS, а в июле 2000 г. еще 8 MTS, локализованных в разных участках тела. Вакцинотерапия была продолжена в усиленном режиме Отмечена регрессия множества мелких (до 5 мм в диаметре) внутрикожных MTS. Достигнута ремиссия, длившаяся 1 год. В сентябре 2001 г. было выполнено иссечение рецидива, развившегося в области послеоперационного рубца. Вакцинотерапия была продолжена в усиленном режиме. В течение последующих 2 лет данных за прогрессию заболевания не отмечено. В сентябре 2003 года были выявлены MTS в левой молочной железе, в связи с чем, была выполнена секторальная резекция пораженной ткани. Вакцинотерапия продолжена по усиленной схеме. Была достигнута долгосрочная полная ремиссия. Через 4 года после начала вакцинотерапии состояние пациентки удовлетворительное, признаков заболевания не отмечено, беспокоит лимфостаз в левой руке.

Пациентка К, 42 года (амбулаторная карта 2069), в январе 1999 г. обратилась в лечебное учреждение с жалобой на почернение ногтевой пластинки на пальце ноги. В этом же месяце было выполнено иссечение образования. В январе 2002 г. увеличился паховый лимфоузел, предварительный диагноз - лимфаденит. В марте 2002 г. произведено вскрытие и санирование лимфоузла. Рана зажила, но через месяц лимфоузел воспалился повторно. По результатам биопсии была диагностирована меланома. В мае был проведен курс полихимиотерапии. В июне 2002 г. при обследовании отмечалась болезненность в паховой области справа, слабость, потливость, субфебрилитет. В паховой области слева в послеоперационном рубце визуализировалось пигментное образование, размером с грецкий орех, с зоной гиперемии и инфильтрации, которое впоследствии было удалено оперативным путем. Вакцинотерапия была начата в июне 2002 года. Лечение переносила удовлетворительно. После вакцинации в течение дня отмечалось умеренное повышение температуры. Через 5 месяцев при очередном обследовании в левой паховой области обнаружен увеличенный лимфоузел 16 х 7 мм с сохранённой структурой. Рядом выявлено вертикально ориентированное гетерогенное образования 11 х 6 мм ( инфильтрат вокруг лигатуры?). Пункционная биопсия не выявила признаков развития метастатического процесса. Через год после начала вакцинотерапии при компьютерной томографии органов грудной клетки в проекции IX сегмента левого лёгкого выявлено одиночное округлое образование 5 мм в диаметре. Больной был проведён усиленный курс вакцинотерапии. По данным повторных УЗИ констатировано отсутствие отрицательной динамики. Через 1.5 года после начала вакцинотерапии при компьютерной томографии выявлены фиброзные изменения в месте ранее обнаруженного очага. Через 3 года состояние пациентки удовлетворительное, данных за прогрессию заболевания не отмечено.

Пациент П, 19 лет (амбулаторная карта 1001), заболел в мае 1999 года - стало беспокоить пигментное образование правой голени. В июне 1999 года проведено оперативное лечение - иссечение образования. По данным гистологического исследования диагностирована меланома. В июне 2001 г. выявлен MTS в левой голени, выполнено иссечение образования и начата вакцинотерапия. В январе 2002 г отмечено увеличение лимфоузлов в паховой области справа. Пункционная биопсия не выявила опухолевых клеток. В марте 2003 года отмечено увеличение шейных лимфоузлов справа. Злокачественных клеток в них обнаружено не было. В декабре 2003 года шейные и паховые лимфоузлы уменьшились до 1-1,5 см. Через 3 года после начала вакцинотерапии состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет, признаков заболевания нет.

Для получения дополнительной информации см. публикации.

вернутся к началу страницы